為了解決上述問(wèn)題，蘇州醫(yī)工所董建飛課題組近年來(lái)系統(tǒng)開(kāi)展了藍(lán)光抗真菌感染治療的機(jī)理、光誘導(dǎo)ROS的動(dòng)力學(xué)過(guò)程建模與量效關(guān)系研究，并基于數(shù)學(xué)模型分析了藍(lán)光治療的有效性和安全性等方面取得了一系列重要成果。
在體外實(shí)驗(yàn)中藍(lán)光治療的有效性和安全性的方面，董建飛課題組王天峰等人在Lasers in Medical Science 發(fā)表了題為Blue light therapy to treat Candida vaginitis with comparisons of three wavelengths: an in vitro study的論文，研究了405nm、415nm和450nm三種波段的藍(lán)光抗微生物感染治療的效果和安全性，實(shí)驗(yàn)選用白色念球菌和人體上皮黏膜細(xì)胞。根據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析了不同波長(zhǎng)藍(lán)光的劑量（或刺激時(shí)間）對(duì)真菌和上皮細(xì)胞的存活率的影響，建立了不同劑量（光子能量、能量密度）的光對(duì)真菌存活率影響的數(shù)學(xué)模型。其仿真結(jié)果如圖1所示。
圖1 不同藍(lán)光參數(shù)對(duì)真菌和上皮細(xì)胞存活率的影響：（a）存活率之間的直接數(shù)學(xué)關(guān)系；（b）根據(jù)數(shù)學(xué)模型計(jì)算的不同劑量的藍(lán)光對(duì)真菌存活率的影響
在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中藍(lán)光治療對(duì)上皮組織真菌感染的治療效果的方面，董建飛課題組的趙昀、張?jiān)瞥热嗽?/font>Lasers in Medical Science 發(fā)表了題為evaluating the efficacy of anti-fungal blue light therapies via analyzing tissue section images的論文，提出了基于組織切片圖像處理的光治療真菌感染效果分析的方法。相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)中由體表取菌并通過(guò)平板計(jì)數(shù)，或者通過(guò)使用特殊的熒光型真菌菌株直接進(jìn)行在體實(shí)驗(yàn)和成像的方法，本方法可以揭示真菌感染的深度分布信息，具體方法如圖2所示。結(jié)果說(shuō)明180J/cm2（60min）的光劑量可顯著抑制感染到上皮組織內(nèi)的真菌，從而阻止其進(jìn)一步向皮膚深層入侵。
圖2 基于組織切片圖像處理的光治療真菌感染效果分析：（a）圖像處理方法；（b-e）藍(lán)光治療后在上皮組織的不同深度的真菌存活率，在第二層（35.75 ～ 71.5μm）只有60min的實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組有差異性（P=0.0003），在第三層（71.5 ～ 107.25μm）45min（p=0.004）和60min（p=0.0003）都有顯著性差異，而在任何光劑量下第一層（0 ～ 35.75μm）中的真菌含量均無(wú)顯著下降
在數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)量效建模方面，該團(tuán)隊(duì)在IEEE Access發(fā)表了題為Data driven modeling of the reactive oxygen species stimulated by photon energy in light therapies的論文，建立了光刺激造成的ROS含量動(dòng)態(tài)變化的數(shù)學(xué)模型，基于模型分析了藍(lán)光治療的有效性和安全性。現(xiàn)存研究報(bào)道中沒(méi)有對(duì)藍(lán)光在真菌細(xì)胞內(nèi)誘導(dǎo)的ROS進(jìn)行定量建模的研究。通過(guò)實(shí)驗(yàn)測(cè)量了四種波段的藍(lán)光在真菌和人體上皮細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的ROS含量變化，基于數(shù)據(jù)建立了一種一階積分器模型，并將藍(lán)光的波長(zhǎng)（或光子能量Ep）和累積能量密度（He）作為輸入變量，將ROS含量作為輸出變量，建立了數(shù)學(xué)模型。使用該模型計(jì)算得到的不同光子能量（Ep）和累積能量密度（He）引起的ROS含量變化如圖3所示。該數(shù)學(xué)模型證明當(dāng)Ep =2.8~3eV時(shí)，在相同的劑量刺激下，所研究的真菌內(nèi)的ROS增量是最多的。
上述三篇論文最近被美國(guó)麻省總醫(yī)院和哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的光治療團(tuán)隊(duì)在Advanced Drug Delivery發(fā)表的題為Antimicrobial Blue Light: A ‘Magic Bullet’ for the 21st Century and Beyond？中大段引用。
近日，該團(tuán)隊(duì)又進(jìn)一步研究，在IEEE Transactions on Biomedical Engineering 發(fā)表了題為Analyzing efficacy and safety of anti-fungal blue light therapy via kernel-based modeling the reactive oxygen species induced by light的論文。該團(tuán)隊(duì)采用基于核函數(shù)（kernel）的非線性回歸模型（NARX）改進(jìn)了上述一階積分器模型。該模型可以更精確地模擬光刺激ROS的復(fù)雜動(dòng)力學(xué)過(guò)程，可將模型的擬合誤差大約降低一半。在此基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)正在繼續(xù)深入研究光誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)單線態(tài)氧的動(dòng)力學(xué)過(guò)程模型及其物理意義和劑量計(jì)算方法。
圖3 光刺激造成的ROS含量動(dòng)態(tài)的數(shù)學(xué)建模：（a）由一階積分器模型仿真的真菌細(xì)胞內(nèi)的ROS含量隨Ep和He的變化；（b）非線性NARX動(dòng)力學(xué)模型對(duì)真菌細(xì)胞內(nèi)的ROS數(shù)據(jù)的擬合結(jié)果
該研究獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金、科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等項(xiàng)目資助。
論文鏈接：
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[2] Y. Zhao, Y. Zhang, J. Dong*. evaluating the efficacy of anti-fungal blue light therapies via analyzing tissue section images. Lasers in Medical Science, early access, 2021. https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs10103-021-03319-9
[3] J. Dong* and T. Wang. Data driven modeling of the reactive oxygen species stimulated by photon energy in light therapies. IEEE Access (IEEE生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)特刊), 8: 18196–18206, 2020. https://ieeexplore.ieee.org/document/8964389/
[4] L.G. Leanse, et. al. Antimicrobial Blue Light: A ‘Magic Bullet’ for the 21st Century and Beyond?, Advanced Drug Delivery Reviews, 180: 114057. 2022” https://doi.org/10.1016/j.addr.2021.114057
[5] T. Wang, J. Dong*, and G. Zhang. Analyzing efficacy and safety of anti-fungal blue light therapy via kernel-based modeling the reactive oxygen species induced by light. IEEE Transactions on Biomedical Engineering, early access, 2022. https://ieeexplore.ieee.org/document/9695174/keywords#keywords
